Diagnostic Moléculaire de la Mucoviscidose et des pathologies liées au Gène CFTR

I) Diagnostic néonatal de la mucoviscidose

La mucoviscidose est la maladie génétique grave la plus fréquente dans les populations d’origine caucasienne (pour faire simple : européenne). Environ un enfant sur 4000 nait atteint de mucoviscidose. Elle est due à la mutation homozygote du gène CFTR. Cela signifie que les deux allèles (les deux copies du gène) d’un patient, celui transmis par son père et celui transmis par sa mère, sont mutés. Cela implique également qu’une personne sur 30 dans la population générale d’origine caucasienne est hétérozygote pour une mutation du gène CFTR.

L’instauration, au début des années 2000, du dépistage néonatal de la mucoviscidose par le dosage de la trypsine immuno-réactive (TIR) a changé le diagnostic de la mucoviscidose. Ce dosage est réalisé après prélèvement au talon du nouveau-né d’une goutte de sang sur un « papier buvard ». Ainsi en France, tous les nouveau-nés ont un test de la TIR qui, s’il est positif (TIR+), implique l’étude par génétique moléculaire des 30 mutations du gène CFTR les plus fréquemment observées chez les personnes atteintes de mucoviscidose (voir figure 1).

Cette succession de tests (TIR puis génétique moléculaire) permet de diagnostiquer environ 70% des enfants atteints de mucoviscidose : les deux mutations du gène CFTR ont été détectées.

Cependant, cette méthode ne permet pas de détecter toutes les mutations de CFTR. De ce fait, en cas de TIR+ et en absence de deux mutations dans le gène CFTR, d’autres examens doivent être réalisés, en particulier un test à la sueur (TS) qui est le test spécifique du diagnostic postnatal de la mucoviscidose, le dosage de la TIR n’étant utilisable qu’au moment de la naissance. En cas de TS positif, le diagnostic de mucoviscidose doit être retenu et des examens de génétique moléculaire beaucoup plus complexes que la seule étude des 30 mutations les plus fréquentes de CFTR doivent être réalisés. Ces études permettront de déterminer les deux mutations du gène CFTR présents chez cet enfant.

De nos jours, le diagnostic de mucoviscidose est porté, pour la très grande majorité des enfants, dès la naissance ou dans les tous premiers mois de vie. Suite à ce diagnostic, une thérapeutique précoce sera mise en place pour l’enfant et un conseil génétique sera donné aux parents.

II) Diagnostic des maladies dues à des mutations du gène CFTR (CFTR-RD)

Cependant le gène CFTR est impliqué dans d’autres pathologies qui peuvent apparaître chez le grand enfant ou chez l’adulte. Ces patients n’ont pas la mucoviscidose et le pronostic vital n’est pas en jeu. Ces pathologies ont été regroupées sous le nom de « CFTR-RD » pour CFTR-Related Diseases (maladies liées au gène CFTR). Parmi les CFTR-RD citons :

1) Les pancréatites chroniques

2) Les problèmes pulmonaires non mucoviscidose

3) L’asthme

4) La stérilité masculine

La difficulté du diagnostic de ces pathologies est que de très nombreuses autres causes que des mutations de CFTR peuvent en être à l’origine. La recherche des mutations du gène CFTR pourra aller jusqu’à son séquençage complet. La détermination des mutations de CFTR permettra d’affirmer l’origine génétique de la pathologie décrite chez un patient et de proposer un conseil génétique.

III) Diagnostic après échographie fœtale

Une troisième situation fera évoquer une maladie liée au gène CFTR. Il s’agit de la visualisation, lors d’une échographie systématique réalisée chez une femme enceinte, d’images suspectes des anses intestinales chez le fœtus. Il faut insister sur le fait que ces images suspectes sont très fréquemment transitoires et que le fœtus est le plus souvent normal. Cependant, en cas d’image suspecte, le risque d’avoir un enfant atteint de mucoviscidose est de l’ordre de 3% ou 1/30, soit 100 fois plus que dans la population générale. L’analyse du gène CFTR chez les parents permettra de préciser ce risque.

Si tous les deux sont hétérozygotes pour une mutation de CFTR, un diagnostic prénatal sera proposé, le couple étant à risque 1/4 d’avoir un enfant atteint de mucoviscidose. Si aucune mutation n’est retrouvée, le risque d’avoir un enfant atteint de mucoviscidose est considérablement diminué et les parents pourront être rassurés.

Article écrit par Pr Alain KITZIS du Laboratoire de Génétique Moléculaire, CHU de Poitiers, IPBC-UMR CNRS 6187, Université de Poitiers

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